转化生长因子（Transforming growth factor，TGF）作为一种重要的细胞因子，介入细胞生长、分化、运动、侵袭和凋亡等活动的各个环节。虽然TGF通常会受到动态调节，并参与维持组织的内部平衡，但TGF往往在疾病状态(包括癌症、纤维化和炎症)中长期过度表达，并通过调节细胞生长和迁移来影响疾病的进展。因此，TGF逐渐成为药物开发的热门靶点。
一般而言，TGF包含两类多肽类生长因子：TGF-α和TGF-β。TGF-α是由巨噬细胞，脑细胞和表皮细胞产生，可诱导上皮发育；而TGF-β是由33个基因编码的同二聚体或异二聚体的分泌蛋白形成。TGF-β是一组调节细胞生长和分化的蛋白质家族[1]，自从TGF-β1被发现以来，已有超过30个TGF-β超家族成员被鉴定和表征，它们在合成、信号转导机制和功能方面具有共同点。
除TGF-β外，TGF-β家族还包括活化素（activins)、抑制素（inhibins)、缪勒氏管抑制质（Mullerian inhibitor substance,MIS)和骨形成蛋白（bone morphogenetic proteins,BMPs）等。TGF-β与TGF-β超家族其它成员有30～40%同源性，并且TGF-β超家族分布于无脊椎动物和脊椎动物中。它们在背腹侧模式化、中胚层诱导和模式化以及肢芽形成、骨和软骨形成、神经元分化中起作用。因此TGF-β超家族在多种组织器官的发育过程中有举足轻重的地位。机体多种细胞均可分泌非活性状态的TGF-β，在哺乳动物普遍发现有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三个亚型。
TGF-β在干细胞分化以及T细胞调节和分化中也起着至关重要的作用。干细胞培养过程中，由于干细胞具有活跃的旁分泌功能，能通过外泌体分泌大量的转化生长因子，从而促进干细胞的增殖；而TGF-β对于T细胞的调节和分化，则呈现截然不同的双向调节作用。
TGF-β的发现与大多数生长因子相似，它于20世纪70年代被科研者发现。1978年，美国NIH研究所的George Todaro和Joseph E. De Larco从感染MSV致癌病毒的成纤维细胞中纯化出一种分泌型多肽，并将其命名为癌症生长因子（sacroma growth factor）。
他们发现这种多肽类似于表皮生长因子，可以与其受体结合。但这种多肽能使正常成纤维细胞在软琼脂中疯狂增殖，就像正常细胞演变为癌细胞一样，因此被命名为“转化生长因子”。
1982年，美国国立癌症研究所的著名分子生物学家Michael B. Sporn和Anita Roberts对TGF展开了更深入的研究，并在人类血小板细胞中成功提取出TGF-β。三年后（1985年），Sporn实验室与Rik Derynck合作，首次克隆了TGF-的cDNA。从此，人们开始接受TGF家族的存在[2]。
(左：Anita Roberts；中：Michael B. Sporn；右：Rik Derynck)
TGF-β的激活
TGF-β细胞信号转导通路在不同的层面受到精细的调控，包括配体、受体、Smad以及核内转录水平的调控。其调控机制多种多样，比如蛋白-蛋白相互作用、蛋白翻译后修饰、蛋白降解、蛋白运输与细胞内定位，以及Smad-DNA结合等。
TGF-β细胞信号转导通路
TGF-β受体是丝氨酸/苏氨酸激酶受体，其信号传递可以通过SMAD信号通路和/或DAXX信号通路。
TGF-β的信号通路
在体外，非活性状态的TGF-β又称为latency associated peptide（LAP），通过酸处理可被活化。在体内，酸性环境可存在于骨折附近和正在愈合的伤口，蛋白本身的裂解作用可使TGF-β复合体变为活化TGF-β。一般在细胞分化活跃的组织�：薪细咚降腡GF-β，如成骨细胞、肾脏、骨髓和胎肝的造血细胞。TGF-β1在人血小板和哺乳动物骨中含量最高，被活化后T细胞或B细胞产生TGF-β水平比静止细胞明显为高，并且几乎所有肿瘤细胞内可检测到TGF-βmRNA。
TGF-β的激活
TGF-β的两面性特征
由于TGF-β能根据不同的激活路径，在不同的情况下调控不同的生理活动，因此它对细胞生长而言，尤其是对于肿瘤与癌细胞来说，TGF-β具有两种截然相反的作用。
TGF-β在癌症中的双重作用
TGF-β信号在早期胚胎发育与组织器官形成、免疫监视、组织修复与成体稳态平衡中发挥重要作用，所以它可以作为抗癌因子，有效抑制癌细胞的增值。相反，到了癌症晚期，它通过调节基因组不稳定性、上皮间质转换（EMT）、新血管生成、免疫逃避、细胞运动和转移等方面，为癌细胞转移提供合适的微环境并促进肿瘤生长，使癌症进一步恶化。[3]
在癌症晚期，大多数肿瘤细胞都能分泌TGF-β。一旦TGF-β水平升高，可阻断未成熟T细胞向Th1细胞分化，促进其向Treg亚群转化，抑制树突状细胞的抗原提呈功能，从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸。此外，通过临床研究发现，90%的癌症或实体瘤患者死亡于癌细胞转移。
TGF-β信号通路在抑癌和促癌中的功能[4]
近年来，关于TGF-β的相关研究被应用于靶向药物的研发。临床前或临床试验中越来越多的数据表明：阻断TGF-β信号是治疗肿瘤的有效方法，它能减轻Treg介导的免疫抑制作用，增加T细胞特性，促进T细胞向肿瘤中心的渗透，从而引起强烈的抗肿瘤免疫和肿瘤消退[5]。TGF-β按研发的药物作用机制主要汇总为：抑制TGF-β与受体结合的抗体、TGF-β受体融合蛋白和TGF-β小分子激酶抑制剂。表1、2归纳了部分处于临床研究阶段的靶向TGF-β分子在研药物[6]。
据FDA最新信息公示，目前仅有1个TGF-β靶向药物已正式获批上市。它是一种融合蛋白，属于TGF-β抑制剂，获批适应症为用于治疗输血依赖性β地中海贫血和骨髓增生异常综合症。
luspatercept获批上市的首个适应症（图片源于FDA官网）
目前为止，TGF-β在癌症中的双重作用机制的研究尚不完全，其下游通路的多样性导致给药方案的相关生物标志物及适应症的研究尚未成熟。此外，TGF-β在全身各处细胞都有表达，科研人员在研发靶向药物治疗肿瘤的同时，需要规避可能引起全身各处发生不良反应的风险。我们相信，TGF-β作为近年来肿瘤免疫治疗的潜力靶点，科研人员将结合生物信息学、单细胞测序、靶向制剂等知识和手段来开发相应药物，在日后为大众带来可喜的科研成果。
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参考文献：
[1] Derynck R , Budi E H . Specificity, versatility, and control of TGF-β family signaling[J]. Science Signaling, 2019, 12(570):eaav5183.
[2]Harold L. Moses et al. The Discovery and Early Days of TGF-b: A Historical Perspective. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016.
[3]Pickup M,Novitskiy S,Mouse HL. The roles of TGF in the tumor microenvironment [J].Nat Rev Cancer,2013,13(11):788-99.
[4]Batlle E , J Massagué. Transforming Growth Factor-β Signaling in Immunity and Cancer.[J]. Immunity, 2019.
[5]丁艳，陈婧，陶然，等.TGF-β/Smad途径在肿瘤进展中的研究进展[J].河北北方学院学报（自然科学版），2017，33（12）：55-60.
[6]周刘忠，时宁，罗龙龙，石艳春.TGF-β分子及其靶向药物研究进展[A].军事医学，1674-9960（2020）02-0146-05.
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